Первичные иммунодефициты возникают в результате лежащих в их основе дефектов Т- или В-клеток, а также нейтрофилов, влияющих на их абсолютное число и функциональную активность в защитной системе организма (Табл.1). Первая форма врожденного иммунодефицита была обнаружена Брутоном в 1952 г. у 8-летнего мальчика, при электрофоретическом анализе у которого не были выявлены гамма-глобулины. Этот иммунодефицит вошел в литературу под названием агаммаглобулинемии брутоновского типа, который характеризуется неспособностью организма вырабатывать иммуноглобулины. С этого времени началось изучение иммунодефицитов. Одной из основных причин ранней смертности животных с состоянием иммунодефицита является возникновение инфекций.
Одним из наиболее очевидных и хорошо изученных первичных иммунодефицитов в ветеринарии является тяжелый, со смертельным исходом комбинированный иммунодефицит арабских жеребят (КПП), впервые описанный Периманом с сотр. в 1973 г. КИД наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется полным отсутствием зрелых Т- и В-лимфоцитов. Около 26% взрослых арабских лошадей несут летальный ген КИД и около 3% арабских новорожденных жеребят погибают от болезни прежде, чем достигнут возраста 5 месяцев. Патогенез болезни полностью не изучен, предполагается, что нарушение пуринового обмена играет ключевую роль в ее развитии. У человека установлена корреляция между комбинированным иммунодефицитом "швейцарского типа" и дефектом в пуриновом обмене. В отсутствие ферментов аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы нарушается метаболизм аденозина с накоплением АТФ в тканях до уровня, токсичного для лимфоцитов. Блокада в пуриновом метаболизме вызывает развитие дефекта в созревании Т- и В-лимфоцитов, обусловливая лимфоидную гипоплазию тимуса, селезенки, лимфатических узлов, агаммаглобулинемию и лимфопению. При этом уровень нейтрофилов, моноцитов и комплемента остается в норме.
Таблица 1. Первичные иммунодефициты у животных
Наименование болезни Виды животных Дефект клеток Клиническая иммунология Дефект
Комбинированный иммунодефицит Арабские жеребята, Аппалуза- амер.пор. лошадей Т-и В-лимфоциты гипоплазия тимуса, панлимфоидная гипоплазия, лимфопения, пангипогло- булинемия отсутствие Т- и В- лимфоцитов
Сцепленный с X- хромосомой комбинированный иммунодефицит Собаки (Бассетхаунд) Т-и В-лимфоциты дисплазия тимуса, лимфоидная гипоплазия, селективная гипоглобулинемия (IgG, IgA) нарушение созревания и дифференциации Т- и В-лимфоцитов
Агаммаглобулинемия Лошади В-лимфоциты лимфоидная гипоплазия, агаммаглобулинемия отсутствие В-лимфоцитов
Дефицит IgА Собаки (Бигль, Немецкий шефферд, Шар-пеи) В-лимфоциты снижение уровня IgA отсутствие IgA- секретирующих клеток
Дефицит IgM Арабские лошади, собаки (Доберман-Пинчер) В-лимфоциты снижение уровня IgM
Дефицит IgG Красный Датский скот В-лимфоциты снижение уровня IgG
Временная гипогамма глобулинемия Овцы, Арабские лошади В-лимфоциты снижение уровня IgG Замедленный синтез IgG
Детальны и признак А-46 Черно-пестрый датский скот, Голштинская порода кр.рог. ск. Т-лимфоциты гипоплазия тимуса, лимфоидная гипоплазия отсутствие Т- лимфоцитов
Летальный акро- дерматит Собаки (Бультерьер) Т-лимфоциты Гипоплазия тимуса, лимфоидная гипоплазия отсутствие Т- лимфоцитов
Гипоплазия тимуса Собаки- Веймаранер Т-лимфоциты Гипоплазия тимуса отсутствие Т- лимфоцитов
Чедиак- Хигаши Крупный рогатый скот, Персидские кошки, норки, лисицы, киты нейтрофилы аномальные гранулы в гранулоцитах аномальное слияние цитоплазматических гранул
Циклический гематопоэз серебристо-серых Колли Собаки (Колли) нейтрофилы Циклическая нейтропения Задержка созревания стволовых клеток
Аномалия Pelger - Huet Собаки, Кошки нейтрофилы "псевдо"- сдвиг влево дефект созревания ядра
Нейтропения новорожденных Все виды нейтрофилы Нейтропения, пониженный хемотаксис и фагоцитоз
Дефицит комплемента Собаки (Британские спаниели) комплемент низкое содержание или отсутствие дефицит C3
КИД у арабских жеребят диагностируется на основании обнаружения у клинически нормальных жеребят резко выраженной лимфопении, при нормальном количестве лейкоцитов и отсутствия IgM в радиальной иммунодиффузии (РИД) в пробах крови до приема молозива. В норме жеребята рождаются без IgG, однако их сыворотка содержит небольшое количество IgM (0,08-0,2 мг/мл). При получении молозива в сыворотке крови жеребят обнаруживаются иммуноглобулины всех классов. Учитывая, что период полураспада IgM составляет в среднем 6 дней, колостральный IgM исчезает в течение нескольких дней после рождения. У нормальных жеребят после этого срока обнаруживаются иммуноглобулины этого класса, в то время как у жеребят с КИД IgM в сыворотке крови не обнаруживается. Содержание IgG в сыворотке крови жеребят с КИД не отличается от такового у нормальных жеребят. Внутрикожный тест на введение 50 мкг ФГА позволяет диагностировать КИД по отсутствию реакции Т-клеток на введение митогена. Кроме того, у жеребят с КИД не проявляется клеточный и гуморальный иммунный ответ на введение эритроцитов барана.
Клинический диагноз на КИД основывается на том, что в возрасте от 1 до 4 месяцев у жеребят наблюдаются периодически возникающие инфекции, лимфопения, гипогамма-глобулинемия и отсутствие в крови IgM. На этой стадии болезни у животных отмечается глубокая лимфоидная гипоплазия селезенки, лимфатических узлов и тимуса. Диагноз на КИД может быть установлен при обнаружении двух из трех следующих критериев:
очень низкое количество или полное отсутствие лимфоцитов;
выраженная гипоплазия первичных или вторичных лимфоидных органов;
отсутствие IgM в сыворотке крови.
После исчезновения колострального иммунитета у животных периодически развивается широкий спектр бактериальных инфекций.
Гибель жеребят наступает в 4-6-месячном возрасте обычно по причине вторичных инфекций, вызываемых аденовирусом, Pneumocystis carinii, различными видами криптоспоридий и Rhodococcus equi. При вскрытии обнаруживается гипоплазия всех лимфоидных органов. Тимус и лимфатические узлы уменьшены и трудно идентифицируются макроскопически, на срезе селезенки отсутствуют видимые белые корпускулы. Микроскопически тимус состоит из эпителиальных клеток и телец Гассаля, погруженных в остатки жировой ткани, при отсутствии лимфоцитов. В лимфатических узлах отсутствуют дифференциация корковой и мозговой тканей, фолликулы и зародышевые центры. Селезенка не содержит зародышевых центров, периартериальные оболочки лишены лимфоцитов. Кроме того, строма, поддерживающая в норме лимфоидные фолликулы, отсутствует, что является важным диагностическим признаком в дифференциации лимфоидной гипоплазии при КИД от других форм лимфоидной атрофии, имеющей место при вторичных иммунодефицитах.
Никакие средства не оказывают эффективного лечения КИД, нет и тестов, которые позволяли бы выявлять взрослых животных, являющихся носителями гена КИД. Поэтому профилактика этого иммунодефицита направлена на то, чтобы исключить из воспроизводства особей, в потомстве которых рождаются жеребята с КИД.
Сцепленным с Х- хромосомой комбинированный иммунодефицит - у собак породы Бассет-хаунд характеризуется дефектом Т- и В-клеток. У собак с этой формой иммунодефицита в возрасте от 3 до 6 месяцев периодически возникают инфекции, появление которых коррелирует со снижением материнского иммунитета. С помощью лабораторных тестов, относящихся к оценке Т-клеток, обнаруживается отсутствие гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), низкий уровень Т-клеток в крови и выраженное снижение реакции бласттрансформации на ФГА и наличие циркулирующих бластоподобных предшественников Т-клеток. Низкий уровень или отсутствие IgG и IgA, отсутствие специфических антител характеризуют дефицит В-клеток. При этом, концентрация IgM вариабельна. На вскрытии у павших собак отмечается дисплазия тимуса и глубокая гипоплазия других лимфоидных органов. В сравнении с КИД арабских жеребят, у которых отсутствуют Т-и В-лимфоциты, у Бассет-хаундов отмечается дефект в дифференциации и/или созревании Т- и В-клеток. При этом, В-клетки функционально способны продуцировать IgM, но не способны переключаться на синтез IgG и IgA. Это переключение зависит от созревания и функциональной активности Т-хелперов, которая у этих пациентов нарушена. Поэтому, первичный дефект, основанный на нарушении созревания Т-клеток, вторично вызывает отрицательное влияние на В-клеточную дифференциацию.
Агаммаглобулинемия лошадей - второй более дискретный пример глубокого первичного иммунодефицита. Пациенты с этим расстройством имеют нормальное количество Т-клеток, но у них полностью отсутствуют В-лимфоциты. Все три лошади, у которых была диагностирована эта форма иммунодефицита, являлись жеребцами, что позволяет предполагать, что этот дефицит имеет сходство со сцепленным с Х-хромосомой заболеванием у мальчиков (болезнь Брутона).
Исследования показали, что у всех трех пораженных лошадей отсутствовали В-клетки, все субклассы Ig при нормальном количестве Т-клеток. Несмотря на то, что животные были нормальными при рождении и в течение всего раннего периода жизни, все три пациента пали в возрасте 18 мес. На вскрытии отмечено отсутствие первичных лимфо-идных фолликулов и зародышевых центров в лимфоузлах и селезенке. Ткани лишены плазматических клеток. Другие поражения связаны с перемежающимися инфекциями, которые возникают вследствие дисфункции гуморального звена иммунной системы.
Селективные дефициты иммуноглобулинов - связаны с дефектами В-клеток, которые продуцируют IgG, IgM, IgA. Селективные дефициты обусловливают предрасположенность пациентов к инфекциям, которые и вызывают их преждевременную гибель.
Селективный IgA-дефцит - был впервые описан Фелсбургом с сотр. в 1985 г. Под наблюдением находилась колония собак породы Бигль, у которых регистрировали повторяющиеся отиты, дерматиты и респираторные болезни. Селективный IgA-дефицит также отмечен у клинически нормальных Шар-пеев и Немецких шефердов. IgA играет важную роль в защите слизистых поверхностей (респираторного и желудочно- кишечного тракта), он инги-бирует адгезию и колонизацию вирусов и бактерий, ограничивая абсорбцию патогенов из желудочно-кишечного тракта. Поэтому дефицит IgA у животных предрасполагает к возникновению бактериальных и вирусных инфекций.
Результаты изучения патогенеза селективного дефицита IgA выдвигают на первый план дефект в превращении В-клеток в IgA- секретирующие плазматические клетки. Эта блокада на конечной стадии дифференциации поражает все В-клетки, генетически запрограммированные продуцировать IgA, в результате чего антитела этого класса не обнаруживаются в крови и тканях. Дисбаланс Т-хелперов и Т-супрессоров является единственным возможным объяснением этого дефекта дифференциации.
Клинически диагноз ставится на основании чрезвычайно низкого содержания или полного отсутствия IgA в сыворотке. При этом уровень IgG и IgM остается нормальным. Некоторые собаки имеют положительные результаты на ревматоидный фактор. Значение этого наблюдения непонятно, однако следует иметь в виду, что IgA-дефицит у человека ассоциируется с системной волчанкой, ревматоидным артритом и лимфоцитарным тиреоидитом.
Селективный IgA-дефицит в ветеринарии редко диагностируется, поскольку РИД не всегда используется в оценке уровня иммуноглобулинов у хронически инфицированных пациентов. Поэтому, нормальный общий уровень сывороточных иммуноглобулинов маскирует наличие селективного дефицита их отдельных классов. Немецкие шеферды в норме имеют низкий уровень IgA в крови, что может обусловливать возникновение частых случаев энтеритов у собак этой породы.
У Шар-пеев также отмечается высокая степень IgA-дефицита, при этом животные страдают болезнями с поражением респираторного тракта. При исследовании уровня иммуноглобулинов у больных животных отмечается низкое содержание IgA. У собак этой породы наблюдается высокая степень проявления дерматитов, стафилококковых фолликулитов и демодекоза.
Селективный IgM-дефицит - установлен у лошадей Арабской породы и ассоциируется с плохим ростом животных и с периодически повторяющимися инфекциями с поражением респираторного тракта. Клинические признаки развиваются в месячном возрасте. При этом поражаются как самцы так и самки, гибель наступает в возрасте от 4 до 24 месяцев. Соотношение Т- и В-клеток в крови у животных с этим дефицитом нормальное, однако отсутствуют IgM или их количество составляет 10% от нормального уровня. Подобный синдром, характерный для IgM-дефицита, также установлен у собак породы Доберман-пинчер. Диагноз основывается на отсутствии IgM в сыворотке крови при количественном его определении в РИД. Уровень IgG и IgA при этом в норме.
Селективный IgG- дефицит - описан в виде дефицита IgG2 у красного датского скота. Клинически животные с этим иммунодефицитом имеют повышенную чувствительность к пиогенным инфекциям, гангренозным маститам, бронхопневмониям и перитонитам. Способ наследования IgG-дефицита не установлен, нет данных по патогенезу и дефектам клеток при его возникновении.
Временная гипогаммаглобулинемия - (IgG2-дефицит у ягнят, IgG(Т)-дефицит у жеребят Арабской породы) в отличие от персистентной гипогаммаглобулинемии, при которой отсутствуют В-лимфоциты, характеризуется низким уровнем иммуноглобулинов в сыворотке крови только в первые несколько месяцев жизни. Количество В-лимфоцитов у животных с этим дефицитом нормальное, однако нарушен синтез иммуноглобулинов. В связи с этим, временная гипогаммаглобулинемия должна учитываться при дифференциальной диагностике первичных иммунодефицитов В-клеточного происхождения.
Пораженные пациенты имеют низкий уровень иммуноглобулинов в крови в возрасте до 2-х месяцев, когда происходит снижение уровня пассивно приобретенных материнских антител. Способность продуцировать собственные иммуноглобулины у этих животных проявляется только в возрасте 4-5 месяцев. В период временной гипогаммаглобулинемии у пациентов повышается чувствительность к оппортунистическим и перемежающимся вирусным и бактериальным инфекциям. Животные, которые выживают к 6-месячному возрасту, имеют хороший прогноз для нормального развития.
Т- клеточный дефицит - (летальный признак А-46 у черно-пестрого датского скота, летальный акродерматит у собак породы Бультерьер и гипоплазия тимуса у собак породы Веймаранер). В отличие от первичных иммунодефици-тов, связанных с дефектом В-клеток, эти три заболевания в ветеринарии связаны с изменениями количества и функциональной активности Т-клеток.
Летальный признак А-46 - наследуется по аутосомно-рецессивному типу у черно-пестрого датского скота (из фризского происхождения). Клинически этот иммунодефицит проявляется глубокими дерматитами у животных в возрасте от 4 до 8 недель, с характерным образованием корок и аллопеции вокруг рта, глаз, челюстей. Вторично быстро развиваются бактериальные инфекции, и пораженные телята обычно погибают в 4-месячном возрасте. Такие же признаки имеют место у телят Голштинской породы. При этом дефекте отмечается глубоко выраженные изменения Т-клеток и ослабление клеточного иммунного ответа. Уровень сывороточных иммуноглобулинов и число В-клеток у животных при этом остается в норме. У павших животных на вскрытии обнаруживают выраженную гипоплазию тимуса и Т-зависимых зон лимфоузлов, селезенки, пейеровых бляшек. Эту патологию характеризует низкое содержание в плазме крови цинка. Применение препаратов цинка приводит к выздоровлению, поскольку цинк играет важную роль в полинуклеотидном синтезе, чем и можно объяснить его влияние на возникновение этого дефекта.
Летальный акродерматит собак породы Бультерьер -аутосомно-рецессивный дефект, вызываемый, по всей видимости, нарушением абсорбции и метаболизма цинка. Пораженные щенки имеют более светлую шерсть при рождении, и вскоре у них развивается диарея, перемежающиеся инфекции респираторного тракта и кожные заболевания. Отмечается образование трещин и покрытие коркой лап, дистрофия когтей, дерматиты. Главным образом, поражаются конечности (подошвы) и зоны вокруг естественных отверстий. Уровень иммуноглобулинов у пораженных животных несколько ниже нормы, отмечаются нарушения функций Т-клеток. Гиперкератоз и паракератоз устанавливаются гистологически. Содержание цинка в сыворотке у таких животных обычно низкое, а иногда оно не отличается от такового у нормальных животных. В сравнении с летальным признаком А-46 у крупного рогатого скота, животные с этой патологией не реагируют или слабо реагируют на ежедневное введение сульфата цинка. Пораженные животные погибают от бронхопневмонии в возрасте 15 месяцев.
Гипоплазия тимуса - Т-клеточный дефицит у собак породы Веймаранер, который связан с дефицитом гормона роста при нормальном количестве В-клеток и нормальном уровне иммуноглобулинов. Пораженные щенки быстро отстают в росте, у них развивается повышенная чувствительность к инфекциям, животные погибают в течение нескольких недель или месяцев. При вскрытии павших животных обнаруживается гипоплазия тимуса. Экспериментальное лечение путем ежедневного введения экзогенного гормона роста (0,1 мг/кг в течение 30 дней) нормализует в некоторой степени функцию эпителия тимуса, способствует появлению кортикальных тимоцитов и Т-клеточному созреванию. Это заболевание как и синдром Ди-Джорджи у человека сопровождается полным отсутствием клеточного иммунного ответа.
Дефекты нейтрофилов. Некоторые первичные иммунодефициты включают количественные и качественные дефекты нейтрофилов. К этим заболеваниям относятся: циклический гематопоэз собак породы Колли, болезнь Чедиак-Хигаши, синдром гранулоцитопатии собак (плотоядных), бактерицидный дефект собак породы Доберман-пинчер.
Болезнь Чедиак-Хигаши - аутосомно-рецессивный дефект, при котором поражаются все клетки, содержащие цитоплазматические гранулы, такие как нейтрофилы, тромбоциты, меланоциты, почечный тубулярный эпителий, слизистые (гипофизарные) клетки, панкреатический эпителий и другие. Описанная в 1964 году Падгеттом с сотр. у алеутских норок, эта болезнь теперь установлена у голубых персидских кошек, герефордовского скота, промысловых китов, голубых и серебристых лис.
У пораженных животных клинически болезнь проявляется частичным глазным и кожным альбинизмом, фотофобией, тенденцией к кровотечениям и повышенной чувствительностью к бактериальным инфекциям. Эти признаки являются результатом функциональных дефектов меланоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. При цитологических исследованиях нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и меланоцитов у пораженных животных обнаруживают сильно увеличенные внутрицитоплазматические гранулы, которые обусловливают функциональные дефекты. При нормальном количестве нейтрофилов, нарушены их функции (дефект хемотаксиса, дегрануляции и бактерицидной активности). Пациенты с болезнью Чедиак-Хигаши предрасположены к бактериальным инфекциям. У персидских кошек не отмечено повышенной чувствительности к инфекции, несмотря на то, что обнаруживаются морфологически дефектные гранулы в их нейтрофилах. Лечение болезни направлено на коррекцию дефекта гранулоцитов с использованием средств (таких как аскорбиновая кислота), которые способствуют дегрануляции и увеличивают уровень циклического гуанин монофосфата. Однако, такая стратегия в терапии этого дефекта оказывается эффективной только в ограниченном числе случаев.
Синдром гранулоцитопатии - врожденный дефект функции нейтрофилов, поражает собак породы Ирландский сеттер и наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Клинически дефект проявляется возвратной лихорадкой, пиодермой, гингвитами, остеомиелитами и часто ассоциируется с периферической лимфаденопатией. Пациенты имеют выраженную нейтрофилию с гиперсегментацией зрелых нейтрофилов. При этом имеет место вариабельная эозинофилия, лимфоцитоз и моноцитоз. Функциональный дефект связан с пониженной бактерицидной активностью, выражающийся в нарушении адгезии, хемотаксиса и агрегации у нейтрофилов. Гуморальный и клеточный иммунный ответ у животных при этом не нарушается.
Бактерицидный дефект у собак породы Доберман-пинчер - подобен таковому у ирландских сеттеров, однако угнетение продукции супероксидного аниона у них связано с дефектом в респираторном взрыве.
Аномалия Pelger-Huet - является редким дефектом, характеризующимся гипосегментацией нейтрофилов, эозинофилов, вызывающим "сдвиг влево" в гемограмме. Морфологический дефект нейтрофилов вызывает нарушение их подвижности. Имеется предположение, что у пораженных животных присутствуют сывороточные супрессорные факторы, которые вызывают интерференцию бластогенеза лимфоцитов. Аномалия передается как аутосомнодоминантный признак и наиболее известна у кроликов. Спорадически имеет место у собак некоторых пород (коккер-спаниели, терьеры, фокс-хаунды и др.) и у кошек.
Нейтропения новорожденных - поражает новорожденных многих видов животных и характеризуется нарушением хемотаксиса и фагоцитоза нейтрофилов. Поскольку эти функциональные дефекты непродолжительны по времени, они не оказывают заметного влияния на здоровье новорожденных.
Дефект комплемента - идентифицирован у лабораторных животных: мышей, крыс, морских свинок, хомяков и кроликов. Установлен этот дефект и у человека. Имеется сообщение о врожденном дефиците C3 комплемента у собак породы Британский спаниель. Дефицит компонента C3 системы комплемента, имеющего важнейшее значение в противоинфекционной защите организма, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и клинически проявляется часто повторяющимися бактериальными инфекциями у гомозиготных индивидуумов. Уровень комплемента в крови животных составляет 10% от нормального уровня. В результате снижения функции опсонизации, хемотаксиса и иммуноприлипания у пораженных животных увеличивается чувствительность к инфекциям. Гуморальный и клеточный иммунный ответ у пораженных Британских спаниелей остается в норме.
В литературе имеются сообщения об иммунодефиците у Голштино-Фризского скота, обусловленного дефектом адгезии лейкоцитов (BLAD). Эта форма иммунодефицита наследуется по аутосомно-рецессивному типу и ассоциирована с поверхностным лейкоцитарным гликопротеином Мас-1 (CD11b/CD18), который ответственен за устойчивость животных к инфекциям. Разработана система ПЦР-скрининга для обнаружения BLAD-аллелей у наиболее важных представителей этой породы в Дании.
Отредактировано Anna100 (2008-04-08 13:02:17)
